Trondheim kommune var tidlig ute med å tilby undervisning til skolebarn som var langtidsinnlagt ved Sentralsykehuset i Trondheim. Allerede høsten 1964 var det gjort avtale med en lærer fra Kalvskinnet skole. Denne læreren ble tilkalt etter behov, for å undervise inneliggende barn på ettermiddagstid. Behovet økte, og i 1967 vedtok skolestyret som en forsøksordning, å tilsette en lærer i halv stilling for en periode på 3 måneder i høsthalvåret. Fra januar 1968 ble det opprettet en fast lærerstilling. Etter hvert ble det tilsatt flere lærere, og i 1976 egen rektor ved Skoleavdelingen RIT. Det var også en merkantil medarbeider i deltidsstilling.
I 1975 sto Barneklinikken ferdig bygd. Her fikk skolen egne undervisningsrom, formingsrom og kontor. Sykehusets lekotekvirksomhet ble lagt inn under Skoleavdelingen i 1983. I 1984 besto det faste personalet av rektor, inspektør, 6 lærere, 2 førskolelærere med spesial pedagogikk (Lekoteket) og 1 merkantil medarbeider i deltidsstilling. Skoleåret 1987/1988 ble det opprettet 1 stilling for særskilt førstegangsopplæring for voksne ved Fysikalsk og medisinsk rehabilitering. Skoleavdelingen fikk etter hvert eget skolelokale på B5 (Barneortopedisk avdeling) i den gamle høyblokka. I 1989 ble sykehusets logopedstilling lagt inn under rektor, men senere tilbakeført til sykehuset.
Fra 1.jan 1991 kom det en lovendring som la det økonomiske ansvaret for skoledriften inn under fylket (Rundskriv F143/90). Det ble inngått en samarbeidsavtale mellom Sør-Trøndelag fylke og Trondheim kommune. Avtalen var at Trondheim kommune fremdeles skal stå ansvarlig for driften av sykehusundervisningen og ha arbeidsgiveransvar for personalet. Etter dette ble det samtidig skilt mellom grunnskoleundervisning og habiliteringsarbeid. Lekoteket og logopedstillingen ble tilbakeført til sykehuset.
I 1998 kom ”Lov om grunnskolen og den vidaregåande opplæringa (opplæringslova)”. Opplæring på institusjon/i sykehus ble dermed utvidet til også å gjelde elever i videregående skole.
1. januar 2002, overtok staten Regionsykehuset i Trondheim fra Sør-Trøndelag fylkeskommune, og sykehuset skiftet navn til St. Olavs Hospital. Skoleavdelingen RIT skiftet navn til Skolen St. Olavs Hospital. I mai samme år, gikk Stortinget inn for å bygge nytt Universitetssykehus på Øya.
Kvinne-barn-senteret sto ferdig i 2005, og vinteren 2006 ble det tatt i bruk. Skolen flyttet inn i nye lokaler med hovedbasen i Kvinne-barn-senteret, en lærer fortsatte å være tilknyttet Klinikk for fysikalsk medisin og rehabilitering i Nevrosenteret. Barneklinikken fra 1975 ble revet for å få plass til nye byggetrinn.
Det faste personalet har siden 2005 bestått av 6 lærerstillinger og rektor. I perioder har skolen også hatt musikkterapeut og barne- og ungdomsarbeider. Den fagkompetansen lærerne har, gjør at skolen kan tilby opplæring for grunnskoleelever og videregående elever.
Sør-Trøndelag fylkeskommune har fortsatt det formelle og økonomiske ansvaret for undervisningen ved Skolen St. Olavs Hospital. Skolen administreres fortsatt av Trondheim kommune.